尊龙凯时(中国区)人生就是搏，在CAR-T细胞疗法方面，靶点集中度较高。在血液肿瘤的研究中，CD19仍然是国内外重点关注的靶点，其次是BCMA和CD22。此外，CD20、PD-1、CD33等靶点也备受关注。在实体瘤研究方面，国内外的靶点布局存在一定差异。例如，国内较为热门的Claudin-182在国外则鲜有研究，类似的靶点还包括CEACAM5和HPK1，而ROR1和FRα等靶点在国外的研究却相对较多。尊龙凯时(中国区)人生就是搏致力于提供高纯度、高活性等多种类型的靶点蛋白，以助力CAR-T细胞的开发。通过VLP、Nanodisc和Detergent这三大跨膜蛋白技术平台，我们自主研发了多重跨膜靶点蛋白，如GPRC5D、Claudin182和SSTR2。此外，还提供多种标记类型的靶点蛋白，以灵活满足CAR-T不同研发需求。

尊龙凯时(中国区)人生就是搏在CAR-T治疗实体瘤时面临诸多挑战。最近，Cancer Cell期刊发表了一篇关于“CAR-T在实体瘤中的应用”的综述文章，探讨了CAR-T在该领域的临床进展及面临的挑战，并总结了突破实体瘤治疗瓶颈的策略。创新性的CAR-T疗法在少数实体瘤患者中展现出潜在的治疗效果，一些临床试验显示，EGFRCAR-T在非小细胞肺癌中达到713个月的中位无进展生存期（PFS），总生存期（OS）则为1563个月。GPC3CAR-T在肺癌中的疾病控制率（DCR）为909%，客观缓解率（ORR）为50%。CLDN182CAR-T在胃癌中也展现出918%的DCR。而双靶点EGFR/IL13Ra2CAR-T在6例复发性胶质母细胞瘤患者中也实现了肿瘤体积的显著缩小。

然而，CAR-T在治疗实体瘤时遇到四大主要挑战：

(一) T细胞耗竭：CAR-T细胞在实体瘤患者中常常出现增殖能力不足和存活时间较短，主要因肿瘤微环境的抑制作用及T细胞过度激活而致，表现为效应因子的分泌下降，如穿孔素与颗粒酶B；此外，免疫检查点的表达也增加，最终导致抗肿瘤效果的丧失。

(二) 误伤正常细胞：一些肿瘤靶点可能在正常组织中表达，导致“On-target off-tumor”的毒性副作用。例如，靶向Claudin182的CAR-T细胞可能会攻击正常胃黏膜上皮细胞，造成严重的胃肠道毒性。

(三) T细胞迁移障碍：实体瘤中基质结构坚固，含有丰富的纤维组织，趋化因子的缺乏进一步造成了CAR-T细胞的定位和浸润困难，肿瘤内不同区域及细胞亚群的抗原表达水平差异也使得CAR-T细胞无法完全覆盖所有肿瘤细胞，可能引发肿瘤复发。

(四) 肿瘤微环境的抵抗：实体瘤微环境高度免疫抑制，巨噬细胞和Tregs细胞通过分泌抑制性细胞因子如TGF-β和IL-10削弱CAR-T的效力，缺氧和酸性pH值同样抑制T细胞功能并诱导免疫检查点分子的表达，进一步导致T细胞耗竭。

为应对这些挑战，科研人员正不断探索CAR-T新兴靶点，以提高CAR活性、延长其持续时间并降低耗竭和毒性。通过免疫检查点抑制、靶向抗原选择、基因编辑、双靶点组合及联合疗法等策略，有望增强CAR-T的抗肿瘤效果。

例如，阻断PD-1信号通路可有效增强CAR-T细胞的持久性，研究发现，设计分泌PD-1阻断scFvs的CAR-T，可以显著提高CAR-T细胞和肿瘤特异性T细胞的抗肿瘤活性。此外，针对免疫抑制细胞的靶向疗法也显示了良好的前景，研究指出，阻断CXCR2以遏制MDSCs向肿瘤的迁移，能显著提高CAR-T细胞的浸润和治疗效果。

总结而言，作为一种创新的细胞疗法，CAR-T在面对复杂的肿瘤微环境时，依然具备巨大的发展潜力。通过多种工程策略，如免疫检查点抑制、细胞因子共表达及特定抗原的靶向，能够有效逆转T细胞的耗竭现象，提升抗肿瘤能力。尊龙凯时(中国区)人生就是搏在这一过程中的参与，将为CAR-T的研究和应用带来更大的助力。