过继性T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中表现出显著效果，但在实体瘤治疗中却受限于肿瘤微环境的抑制作用，这一环境损害了T细胞的线粒体功能，导致其处于耗竭状态。线粒体功能的障碍引发了与终末耗竭相关的转录和表观遗传程序，进一步削弱了T细胞的抗肿瘤反应并助长了癌症的免疫逃逸。因此，开发可以增强T细胞线粒体功能的策略逐渐成为研究的热点。

2024年9月13日，来自德国莱布尼茨免疫治疗研究所、美国国立卫生研究院及哈佛大学医学院的研究团队在《Cell》期刊上发表了一项题为“Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T cell metabolic fitness and antitumor efficacy”的研究，发现骨髓基质细胞能够通过纳米管转移线粒体至CD8+ T细胞，从而提升其代谢适应性和抗肿瘤效果。

线粒体功能与CD8+ T细胞的扩增、持久性及抗肿瘤能力密切相关。因此，增强T细胞的线粒体功能被视为提升癌症免疫疗法效果的关键策略之一。近年来，细胞间的线粒体转移现象受到广泛关注。目前已知，线粒体主要是通过隧道纳米管进行转移。为探讨骨髓基质细胞（BMSCs）与CD8+ T细胞之间的相互作用，研究团队将人类或小鼠的BMSCs与CD8+ T细胞共同培养，观察到BMSCs通过纳米管连接至CD8+ T细胞并转移线粒体。这种现象在小鼠和人类细胞中均存在，转移后的线粒体保持了完整的膜电位，并且提升了CD8+ T细胞的线粒体DNA含量。

为评估供体线粒体对CD8+ T细胞呼吸的影响，研究人员测量了小鼠CD8+ T细胞的氧消耗速率（OCR）。结果显示，与未获得线粒体的CD8+ T细胞（Mito-）或未与BMSCs共同培养的CD8+ T细胞（CD8mono）相比，获得供体线粒体的CD8+ T细胞（Mito+）的基础呼吸和备用呼吸能力均显著增强。为排除Mito+细胞线粒体活性增强是由于其他细胞质因子转移的可能性，研究团队用低剂量溴化乙锭（EtBr）预处理BMSCs，从而使供体线粒体部分功能失调。在Mito+EtBr细胞中，线粒体活性的增强被逆转。这一结果验证了线粒体向CD8+ T细胞的有效转移，并表明Mito+细胞中提升的代谢活性依赖于供体线粒体。

为了深入探讨线粒体转移的机制，研究团队发现BMSCs与T细胞之间的转移过程取决于Talin2（TLN2）蛋白。在CD8+ T细胞或BMSCs中敲除TLN2均显著降低了线粒体的转移率，而在BMSCs中的影响更为明显。线粒体的备用呼吸能力可以作为细胞的能量储备，以应对压力或工作负荷。研究人员推测，Mito+细胞中所观察到的更高备用呼吸能力将为细胞在肿瘤微环境中生存提供能量优势。结果显示，在黑色素瘤小鼠模型中，与Mito-细胞相比，Mito+细胞对肿瘤的消退显著，且小鼠的生存期得到延长。

进一步实验表明，转移的线粒体赋予T细胞更强的扩增能力，Mito+细胞能够高效浸润肿瘤。转移的线粒体不仅促进了强大的效应反应，还使T细胞在肿瘤微环境中更能抵抗终末耗竭。此外，转移的线粒体经过多次细胞分裂可被传递给子代细胞，Mito+细胞在转移后1个月仍保持较高的线粒体含量，显示出线粒体转移所带来的优势具有持续性。

此外，线粒体转移还增强了人类CD19-CART细胞及肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的抗肿瘤免疫反应。在体外实验中，研究人员观察到与Mito-细胞相比，Mito+细胞在对NALM6-GL白血病细胞的细胞毒性方面表现出显著增强。为确认线粒体转移是否赋予CD19-CART细胞抵抗耗竭的能力，研究者评估了Mito+细胞在反复挑战下对癌细胞的杀伤能力。结果显示，Mito+细胞在六轮刺激中始终保持良好的细胞毒性，而Mito-细胞在第三轮时开始失去杀伤能力，并在第六轮几乎完全耗竭。在小鼠模型中，Mito+细胞的抗肿瘤活性增强，对NALM6-GL白血病的控制得到延长，同时显著提高了小鼠的存活率。

综上所述，该研究揭示了细胞间纳米管介导骨髓基质细胞向CD8+ T细胞的线粒体转移。获得线粒体的CD8+ T细胞展现出增强的线粒体呼吸和备用呼吸能力。当这些“超级充电”的T细胞被转移至荷瘤小鼠体内时，能够更强劲地扩增，更高效地浸润肿瘤，并表现出较少的耗竭迹象。因此，增强线粒体功能的CD8+ T细胞能够产生更强的抗肿瘤反应，延长动物的生存期。这些发现为提升T细胞的代谢适应性和抗肿瘤功能在过继性免疫治疗中的应用奠定了技术基础，并为未来的细胞疗法开辟了新的方向。

在此背景下，尊龙凯时(中国区)人生就是搏始终致力于推动生物医疗领域的创新与发展，关注前沿科研动态，助力癌症治疗的未来。